药事 | 浅谈亚叶酸钙对比左亚叶酸钙

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文章作者

暨南大学第一附属医院药学系 杨倩之 药师

暨南大学第一附属医院药学系 金伟军 副主任药师

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药理作用

叶酸进入体内后，在二氢叶酸还原酶的作用下，甲基化产生叶酸的活性——四氢叶酸(THF)。

亚叶酸，又称甲酰四氢叶酸，是四氢叶酸的5-甲酰衍生物。进入体内后，不需要通过二氢叶酸还原酶的还原作用代谢为活性的5-甲基四氢叶酸，可用于大剂量甲氨蝶呤（MTX）5-氟尿嘧啶(5-FU）提高效率。亚叶酸钙（Calcium Folinate，CF）它是亚叶酸的钙盐，是一种含有等份旋光异构体的非对映异构体混合物，即左旋L和右旋D，两者按1:1的比例合成，其中左旋起主要作用，而右旋基本上于无活性成分[1,2]。左旋L-CF，即左亚叶酸钙。

临床前研究表明，右旋D-异构体可能与左旋L-异构体竞争转移到细胞[3]。有文献称，，当静脉给予亚叶酸时，它可以代谢为5-甲基四氢叶酸，从尿液中排出，然后迅速从血浆中去除。然而，右旋亚叶酸没有代谢，并在尿液中缓慢排出，因此血浆中的浓度超过左亚叶酸和5-甲基四氢叶酸。右亚叶酸表明非活性可能在体内积累[1,4]。另一份文献表明，左亚叶酸可以在体外和体内使用一半的亚叶酸，防止非活性异构体的干扰，特别是对于需要大剂量亚叶酸的患者[2]。

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适应症的差异

虽然两者在药理作用上相似，但我国批准的适应症有所不同，如表1所示：

表1 国内批准的亚叶酸钙和左亚叶酸钙适应症

从这个角度来看，与亚叶酸钙相比，左亚叶酸钙目前只批准用于消化道肿瘤的辅助治疗，而不批准用于大剂量甲氨蝶呤和一些巨细胞性贫血的救援。

经调查，左亚叶酸钙FDA批准的适应症如表2所示：

表2 FDA批准左亚叶酸钙的适应症

从表中可以看出，FDA左亚叶酸钙被批准用于叶酸拮抗剂的解毒剂；大剂量甲氨蝶呤治疗后的救援仅批准用于骨肉瘤；由于缺乏维生素，没有批准用于治疗B恶性贫血和巨幼细胞性贫血可能有神经系统疾病进展的风险。

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不同适应症的用法和剂量

(1)与5-氟尿嘧啶联用

机制：亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶在肿瘤治疗中的疗效和毒性。在血浆中使用亚叶酸似乎并没有改变5-氟尿嘧啶的药代动力学过程。5-氟尿啶代谢5-氟尿啶脱氧核苷酸F-dUMP)，结合抑制胸苷酸合成酶(酶在DNA修复和 很重要)。亚叶酸在体内容易转化为5、10-亚甲基四氢叶酸，可稳定5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，从而增强酶的抑制作用。亚叶酸一般用于5-氟尿嘧啶前。

用法用量如表3所示：

表3 与5-FU亚叶酸钙

左亚叶酸钙的用法和剂量

结直肠诊疗指南如表4所示：

表4 在结直肠诊疗指南中

使用亚叶酸钙和左亚叶酸钙

美国NCCN该指南还指出，由于左亚叶酸钙的成本高于亚叶酸钙，仅在亚叶酸钙短缺期使用 [6]。

(2)大剂量甲氨蝶呤治疗后的救援

机制：甲氨蝶呤（MTX）对于干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物，其结构与叶酸相似，通过竞争抑制细胞中二氢叶酸还原酶的活性，防止二氢叶酸还原为四氢叶酸，阻碍胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成。大剂量MTX（high-dose methotrexate，HD-MTX）血液浓度显著增加，不仅可以通过血脑屏障，还可以达到血液运输不良的实体肿瘤。而HD-MTX剂量为致死量，在增加细胞毒性、提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极其严重的骨髓抑制和多器官衰竭等损伤。外源性给予CF，可以越过MTX阻断的二氢叶酸还原为四氢叶酸的生化环节，使其正常DNA继续进行蛋白质生化反应，从而拯救细胞 [2]。甲氨蝶呤不宜同时使用，以免影响后者的抗叶酸作用。

用法用量如表5所示：

表5 用于HD-MTX亚叶酸钙

左亚叶酸钙的用法和剂量

一些随机研究指出，左亚叶酸与亚叶酸在联合5-氟尿嘧啶的效果、毒性反应和生存率方面没有显著差异。对于大剂量MTX临床研究还观察到，两者在不良事件上没有显著差异 [8]。

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药物属性的差异

在我国，两者的政策属性也有所不同，如表6所示：

表6 亚叶酸钙和左亚叶酸钙

政策属性的差异

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小结

左亚叶酸钙是亚叶酸钙的左旋体，理论上是亚叶酸钙的一半。然而，没有明确的证据表明亚叶酸的不良反应和没有生物活性的右旋，因为它没有写入中国指南D-异构体是相关的 [8]从成本的角度来看，亚叶酸钙仍然是首选，左亚叶酸钙可以作为亚叶酸钙的替代品。此外，左亚叶酸钙用于大剂量甲氨蝶呤的救援属于超说明用药(超适应症)。建议在医院备案超说明后权衡利弊。

参考文献

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